Inga studier visar att T4/tyroxin är bättre för behandling av hypotyreos, än syntetisk kombinationsbehandling med T4+T3 eller svinsköldkörtelextrakt

Studierna som undersöker T4+T3-behandling kan delas in i 3 kategorier:

1. Studier som visar att T4+T3-behandling är bättre för majoriteten av patienter än T4-behandling.
   I vissa fall känns forskarna inte vid detta när de drar slutsatser av sin studie – utan rekommenderar enbart T4 i alla fall. Man försöker också marginalisera den grupp patienter som blir bättre av T4+T3-behandling genom att utan evidens påstå att de utgör en undergrupp av hypotyreospatienter (senast genom att föreslå att den ”minoritet” som inte blir bra på T4 lider av genetiska polymorfismer osv).
   
   
2. Studier som visar att T4+T3-behandling är likvärdig för majoriteten av patienter med T4-behandling och där forskare på icke-evidensbaserade grunder därför drar slutsatsen att T4-behandling ska rekommenderas. Man kan lika gärna säga att T4+T3- behandling ska användas tills det att T4 visat sig vara bättre, något som aldrig gjorts. Svinsköldkörtelextrakt har använts historiskt och används fortfarande – det är en form av kombinationsbehandling med T4+T3 som är mer beprövad än enbart T4.
   
   
3. Meta-studier (= forskare som inte gör egna studier utan tittar på ett antal gamla studier) utan kritisk analys där man dragit slutsatsen att T4-behandling ska rekommenderas, baserad på slutsatsen i ovan studier.

Nedan är exempel på ovan studier:

1. Studier som visar att T4+T3-behandling är bättre än T4-behandling.

• Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3'-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross-over study.
  Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, Jarløv A, Faber J. Eur J Endocrinol. 2009 Dec;161(6):895-902.
  
  50 mcg av den vanliga T4-dosen ersätts med 20 mcg T3, återstående T4-dos justeras så att TSH-värdet är oförändrat. Utvärderingstest för livskvalitet och depression görs. Livskvalitet och depressionspoäng förbättras mer i 7 av 11 kategorier vid T4+T3 jämfört med enbart T4, vilket indikerar att T4+T3 är en överlägsen behandling. 49 procent (!) av patienterna föredrar T4+T3-behandling, 12 procent föredrar enbart T4.
  
  Kommentar: Forskarna försöker trots detta presentera resultaten som att en undergrupp av hypotyreospatienter gagnas av T4+T3-behandling, trots att ingen undergrupp valdes ut i studien. En av få endokrinologstudier (utanför psykiatrin) som använder en mer normal dos T3 vid kombinationsbehandling (20 mcg) och inte en väldigt liten dos på 10 mcg. Sannolikt är det därför resultaten starkt visar T4+T3-behandlingens överlägsenhet. TSH-värdet tillåts diktera dosering trots att det inte är evidensbaserat.
  
  
• Effects of Thyroxine as Compared with Thyroxine plus Triiodothyronine in Patients with Hypothyroidism
  Robertas Bunevicius, M.D., Ph.D., Gintautas Kažanavicius, M.D., Ph.D., Rimas Žalinkevicius, M.D., and Arthur J. Prange, Jr., M.D. N Engl J Med 1999; 340:424-429 February 11, 1999
  
  50 mcg av den vanliga T4-dosen ersätts med 12,5 mcg T3. SHBG-koncentrationen (Sex Hormone Binding Globulin) ökade på T4+T3-behandling vilket kan tyda på att effekten av sköldkörtelhormonet ökar. Kognitiv funktion var signifikant bättre på T4+T3-behandling. Humöret förbättrades i 7 av 8 kategorier. Trötthet/apati/depression/ilska förbättrades signifikant. 20 patienter föredrog T4+T3-behandling, 2 föredrog enbart T4, 11 hade ingen preferens.
  
  Kommentar: 12,5 mcg T3 är en liten dos, antagligen använd pga att TSH-värdet tillåts diktera dosering trots att det inte är evidensbaserat.
  
  
• Mental improvement after replacement therapy with thyroxine plus triiodothyronine: relationship to cause of hypothyroidism.
  Bunevicius R, Prange AJ. Int J Neuropsychopharmacol. 2000 Jun;3(2):167-174.
  
  50 mcg av den vanliga T4-dosen ersätts med 12,5 mcg T3. Både kognitiv förmåga och humör förbättrades på T4+T3-behandling, humör förbättrades mer än den kognitiva förmågan. Patienter med autoimmun hypotyreos och sköldkörtelcancer inkluderas i studien: cancerpatienter förbättrades mer än de med autoimmun hypotyreos på T4+T3-behandling.
  
  Kommentar: Cancerpatienter tillåts ha supprimerat TSH, därav antagligen ytterligare förbättring. För övriga tillåts TSH-värdet diktera dosering trots att detta inte är evidensbaserat. 12,5 mcg är en liten dos T3.
  
  
• Thyroxine vs thyroxine plus triiodothyronine in treatment of hypothyroidism after thyroidectomy for Graves' disease
  Bunevicius R, Jakubonien N, Jurkevicius R, Cernicat J, Lasas L, Prange AJ Jr. Endocrine. 2002 Jul;18(2):129-33.
  
  50 mcg av den vanliga T4-dosen ersätts med 10 mcg T3. Hypotyreos och hypertyreossymptom minskade på en skala efter T4+T3-kombinationsbehandling. Det mentala tillståndet förbättras, men inte kognitiva funktioner. Slutsatsen är att det mentala tillståndet blev bättre på T4+T3-behandling, än på enbart T4
  
  Kommentar: 10 mcg T3 är en liten dos. TSH-värdet tillåts diktera dosering trots att det inte är evidensbaserat.
  
  
• Thyroid hormone replacement therapy in primary hypothyroidism: a randomized trial comparing L-thyroxine plus liothyronine with L-thyroxine alone.
  Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Gómez-Bueno M, Galán JM, Barrios V, Sancho J. Ann Intern Med. 2005 Mar 15;142(6):412-24.
  
  Studien jämför behandling med 1) 100 mcg T4, 2) 75 mcg T4+ 5 mcg T3, 3) 87,5 mcg T4+ 7,5 mcg T3. Patienterna hade högre TSH vid behandling 2). Behandling 3) gjorde att TSH sjönk och 10 av 28 hade TSH under referensintervall. Närminnet förbättrades något vid kombinationsbehandling. 12 patienter föredrog behandling 2) och 6 patienter föredrog behandling 3). Alltså föredrog 64 procent kombinationsbehandling. Bara 2 av 28 patienter föredrog enbart T4 ensamt, 11 hade ingen preferens. Vid jämförelsen av behandling med T4 och T4+T3 (5:1), rapporteras att ingen av behandlingarna gav biverkningar. Ökad hjärtfrekvens definierades enligt 120 slag/minut dagtid och 100 slag/minut kvällstid. Av 420 mätningar med enbart T4 hade 13 ökad hjärtfrekvens (3,1 procent), av 376 mätningar med kombinationsbehandling 10:1 hade 13 ökad hjärtfrekvens (3,5 %). Av 377 mätningar med kombinationsbehandling 5:1 hade endast 7 ökad hjärtfrekvens (1,9%). Forskarna drar slutsatsen att T3+T4 inte har någon fördel över enbart T4.
  
  Kommentar: Forskarnas ovilja att acceptera resultaten av sin egen studie är nedslående och nästan ofattbar: trots att en majoritet att patienterna föredrar kombinationsbehandling och att det ger mindre hjärtklappning än T4 ensamt i proportionen 5:1. 5 mcg T3 resp 7,5 mcg T3 är små doser. TSH-värdet tillåts diktera dosering trots att det inte är evidensbaserat.
  
  
• Combined therapy with levothyroxine and liothyronine in two ratios, compared with levothyroxine monotherapy in primary hypothyroidism: a double-blind, randomized, controlled clinical trial.
  Appelhof BC, Fliers E, Wekking EM, Schene AH, Huyser J, Tijssen JG, Endert E, van Weert HC, Wiersinga WM. J Clin Endocrinol Metab. 2005 May;90(5):2666-74.
  
  52 procent av patienterna föredrog T4:T3-behandling i 5:1, 41 procent med T4:T3 i 10:1, och lägst var 29 procent med enbart T4. I gruppen som fick T4-behandling drog sig 7 av 141 patienter ur studien pga biverkningar, 3 patienter med T4:T3 10:1 och NOLL patienter med T4:T3 5:1. Författarna drar slutsatsen att inga fördelar finns med T4+T3-behandling.
  
  Kommentar: Förbluffande hur gärna forskare vill förbise sina egna resultat. Ju lägre proportion T4:T3, desto färre biverkningar och patienterna föredrar det.
  
  
• Replacement therapy for hypothyroidism with thyroxine alone does not ensure euthyroidism in all tissues, as studied in thyroidectomized rats.
  Escobar-Morreale HF, Obregón MJ, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G. J Clin Invest. 1995 Dec;96(6):2828-38.
  
  Kommentar: Att människokroppens vävnader får tillräckligt med T3 vid behandling med enbart T4 är bara ett antagande som aldrig bevisats. Råttor som fått sköldkörteln borttagen behandlades med T4. Oavsett vilken dos T4 som användes normaliserades inte vävnadskoncentrationerna av T4 och T3. I de flesta vävnaderna i råttkroppen krävs T4-doser över referensintervall i blodet för att återställa normala T3-halter i dessa vävnader. Resultatet kan vara relevant för människor.
  
  
• Only the combined treatment with thyroxine and triiodothyronine ensures euthyroidism in all tissues of the thyroidectomized rat.
  Escobar-Morreale HF, del Rey FE, Obregón MJ, de Escobar GM. Endocrinology. 1996 Jun;137(6):2490-502.
  
  T3 och TSH i blod och T3 i de flesta i vävnaderna hos råttor där sköldkörteln tagits bort, normaliseras bara vid kombinationsbehandling T4+T3, inte vid behandling med enbart T4. Resultatet kan vara relevant för människor.
  
  Kommentar: Oförklarligt varför Escobar-Morreale HF inte tar till sig något alls av vad de bevisat i råttstudierna och gör en sådan människostudie som Escobar-Morreale et al 2005 ovan, samt att man inte använder något av vad man lärt sig i råttstudierna för att göra en kritisk analys istället för att befästa alla felaktiga antaganden i underliggande studier genom att göra en metastudie av dem.
  
  

• Substitution of liothyronine at a 1:5 ratio for a portion of levothyroxine: effect on fatigue, symptoms of depression, and working memory versus treatment with levothyroxine alone.
  Rodriguez T, Lavis VR, Meininger JC, Kapadia AS, Stafford LF. Endocr Pract. 2005 Jul-Aug;11(4):223-33.
  
  50 mcg T4 ersattes med 10 mcg T3. Patienternas TSH stiger med 2.7 till ett medeltal av 5.6 (ref 0.32-5.0) under kombinationsbehandling (!). Författarna ifrågasätter ”den allmänna uppfattningen” att T3 är 3-8ggr mer potent än T4 och nämner att de flesta kombinationsstudierna verkar undermedicinera patienterna under T4+T3-fasen. Inga skillnader i depression, trötthet, arbetsminne, vikt, puls ses. Författarnas förklaring till att de inte lyckades replikera Bunevicius et al 1999 är att Bunevicius använde högre doser T4 (175 mcg T4) och inte 121 mcg T4 som i denna studie. Forskarnas slutsatser är att inga fördelar finns med T4+T3-behandling över behandling med enbart T4.
  
  Kommentar: Det är svårt att förstå att forskarna presenterar sina slutsatser som de gör. När de designat en studie där patienterna bör vara undermedicinerade med ett TSH på 5.6 under T4+T3-behandling så borde de åtminstone nämna det i sitt abstract. 10 mcg T3 är en mycket liten dos. Ang potens T4 resp T3 så är det inte evidensbaserat att dra slutsatser om olika sköldkörtelhormons respektive potens genom att titta på hur de påverkar TSH-värdet (författarna nämner också att de tycker det är ”snårigt” att bestämma ekvivalenta doser och jämföra aktiva hormon (T3) med inaktiva hormon (T4)). Det gagnar inte patienterna att uppfattningar och inte evidens styr det här området. Ang författarnas slutsatser om Bunevicius et al och att högre sköldkörtelhormondoser ger bättre effekt så gör de samma iakttagelse som vi i kommentaren till den studien ang cancerpatienterna som tillåts ta TSH-suppressiva doser och därför förbättras mer.
  
  
• Treatment for congenital hypothyroidism: thyroxine alone or thyroxine plus triiodothyronine?
  Cassio A, Cacciari E, Cicognani A, Damiani G, Missiroli G, Corbelli E, Balsamo A, Bal M, Gualandi S. Pediatrics. 2003 May;111(5 Pt 1):1055-60.
  
  Barn med hypotyreos delas in i två grupper. En ges enbart T4 och TSH-värdet kommer inom referens inom 15 dagar för 5 av 7 patienter. Den andra gruppen ges T4+T3 och har TSH median på 72.5. I psykometriska test är barnen i både T4 och T4+T3-gruppen signifikant sämre än kontrollgruppen. Forskarna drar slutsatsen att T4+T3 inte har några fördelar över enbart T4.
  
  Kommentar: En undran är hur man får etiskt tillstånd till en studie där man underbehandlar barn så gravt under T4+T3-behandling. Dessutom, eftersom barnen i T4-gruppen gör signifikant sämre ifrån sig i de psykometriska testen än kontrollgruppen visar denna studie dessutom att T4-behandling inte återställer personer kliniskt.
  
  
• Combined thyroxine/liothyronine treatment does not improve well-being, quality of life, or cognitive function compared to thyroxine alone: a randomized controlled trial in patients with primary hypothyroidism.
  Walsh JP, Shiels L, Lim EM, Bhagat CI, Ward LC, Stuckey BG, Dhaliwal SS, Chew GT, Bhagat MC, Cussons AJ. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Oct;88(10):4543-50.
  
  50 mcg T4 ersätts med 10 mcg T3 och jämförs med behandling med enbart T4. TSH-värdet ökar från 1.5 under T4-behandling till 3.1 under T4+T3-behandling. 46 patienter föredrog enbart T4, 36 föredrog T4/T3-behandling och 11 hade ingen preferens. Kognitiva test visade ingen skillnad och livskvaliteten förbättrades inte. Forskarna nämner här också den TSH-suppressiva behandlingen i Bunevicious-studien som ett skäl till att de inte kunde replikera resultatet av den studien. Slutsatsen de drar är att tills T4+T3 kan visas överlägsen T4-behandling, så ska T4-behandling användas.
  
  Kommentar: Man underbehandlar återigen främst under T4+T3-behandling, men också under T4-behandling. 10 mcg T3 är en mycket liten dos. Studien visar att underbehandling med T4+T3 fungerar lika illa som underbehandling med enbart T4, men det är inte evidensbaserat att dra slutsatsen att T4 är bättre än T4+T3. Man vänder också på bevisbördan: mer korrekt skulle vara att säga att T4+T3-behandling ska användas (liksom det gjorts historiskt med svinsköldkörtelextrakt) tills att man kan med evidens visa att enbart T4 är bättre.
  
  
• TSH and thyroid hormones concentrations in patients with hypothyroidism receiving replacement therapy with L-thyroxine alone or in combination with L-triiodothyronine.
  Fadeyev VV, Morgunova TB, Sytch JP, Melnichenko GA. Hormones (Athens). 2005 Apr-Jun;4(2):101-7.
  
  25 mcg T4 ersätts med 12.5 mcg T3, vilket sedan justeras efter TSH och jämförs med enbart T4 samt en kontrollgrupp. Studien pågår i 6 månader. Både under T4+T3-behandling och behandling med enbart T4 så har patienterna lägre halt serum fritt T3 i blodet än kontrollgruppen, även de med lågt TSH under T4-behandling. Behandling med T4 ensamt leder till högre halt fritt T4 i blodet än kontrollgruppen. Serum FT4 är lägre i T4+T3 kombinationsgruppen än i både kontrollgruppen och T4-gruppen. Forskarna drar slutsatsen att enbart T4-behandling leder till ofysiologiskt höga halter T4 och låga halter T3 i serum och citerar flera andra studier som visar samma sak. TSH är 0.9 i kontrollgruppen, 1.7 i T4+T3- gruppen och 1.35 i T4-gruppen. Ingen korrelation hittas mellan TSH och FT4, eller TSH och FT3, eller FT4 och FT3 i kontrollgruppen. Deras slutsats är att om man höjer T4-dosen så att TSH kommer i den lägre delen av referensintervall, så kommer inte FT3 normaliseras i alla fall – det leder bara till att FT4 blir onormalt högt.
  
  Kommentar: Ingen av grupperna återställs till kontrollgruppens status, och båda är undermedicinerade. Enbart T4-behandling ensamt leder till högre än normalt FT4 och lägre än normalt FT3 i serum. TSH korrelerar inte med sköldkörtelhormonnivåer i blod.
  
  
• Combined therapy with L-thyroxine and L-triiodothyronine compared to L-thyroxine alone in the treatment of primary hypothyroidism
  Fadeyev VV, Morgunova TB, Melnichenko GA, Dedov II. Hormones (Athens). 2010 Jul-Sep;9(3):245-52.
  
  25 mcg T4 ersätts med 12.5 mcg T3 och jämförs med enbart T4-behandling ensamt under 6 månader. Vid 6 mån hade T4-gruppen TSH 2.4, T4+T3-gruppen hade TSH 1.9. 28 procent av patienterna föredrog T4 +T3, 22 procent föredrog T4 ensamt, 50 procent hade ingen preferens. ECG-undersökningar gjordes på båda grupper – och också 2 timmar efter administration av sköldkörtelhormon – ingen skillnad sågs mellan grupperna. T4+T3-gruppens totala kolesterol och LDL-kolesterol minskade mycket mer än T4-gruppens. T4+T3-gruppen hade högre halt inom referensintervall av osteocalcin i blodet än T4-gruppen (anses vara ett mått på att benen byggs upp). Deoxypyridinoline-halten i urin var högre inom referensintervall i T4+T3-gruppen (anses vara ett mått på att benen bryts ned och mineraler frigörs). Ingen försämring av bendensitet fanns i T4+T3-gruppen.
  
  Kommentar: Båda grupperna måste anses underbehandlade även enligt endokrinolog-konventionen att TSH ska vara 1 under behandling. Forskarna försöker presenterar den större ökningen av deoxypyridinoline i urin (INOM REFERENS) som att T4+T3-gruppen är i fara för osteoporos och säger att ”de antagligen inte såg någon försämring i bendensitet i T4+T3-gruppen eftersom studien inte var tillräckligt lång”. Halten osteocalcin ökar mycket mer än i T4-gruppen också – men det anses inte statistiskt signifikant. Detta diskuteras i ett långt stycke, medan den större minskningen i kolesterol i T3+T4-gruppen diskuteras i en liten paragraf. De mäter ECG 2 timmar efter medicinintag pga mytbildningen runt ”peak T3” i blodet där T3-intag skulle leda till hjärtklappning och hjärtproblem – men lyckas inte bevisa att detta skulle stämma.
  
  
• Partial substitution of thyroxine (T4) with tri-iodothyronine in patients on T4 replacement therapy: results of a large community-based randomized controlled trial.
  Saravanan P, Simmons DJ, Greenwood R, Peters TJ, Dayan CM. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Feb;90(2):805-12. Epub 2004 Dec 7.
  
  50 mcg T4 byts ut mot 10 mcg T3.127 mcg T4 var T4 dosen i medeltal innan studien började. TSH medel 1,5 - median 1. Patienternas TSH tillåts stiga med 132 procent på kombinationsbehandling (blir istället median 2,28) och fritt T4 faller med 35 procent. Inga favorabla resultat hittas med kombinationsbehandling efter 12 månader. 16 personer på T4 drog sig ur studien pga huvudvärk, hjärtklappning, darrningar, mardrömmar, sömnproblem. 11 personer fick det på T4+T3-behandling. 30 personer på T4+T3 fick hypotyreossymptom, mot 17 på enbart T4. Det var de största skälen till att 18 procent av deltagarna drog sig ur studien (124 personer av 697 deltagare). TSH är känsligare för serum T4 än T3. Antagligen därför TSH sjunker under T4-behandling och T4 normaliseras, fast T3 i serum är lågt enligt forskarna. Forskarna nämner i diskussionen att en av begränsningarna med studien är att T4+T3-gruppen inte fick ”tillräckligt med T4” när T3 lades till… (Diskussionen innehåller också uppgift om att de i en annan studie hittat 6,5 procents ökning i psykiatrifall hos personer som behandlas med T4 och har TSH inom referensintervall, vilket kan vara 150 000 personer bara i USA.).
  
  Kommentar: Det är slående att de högre biverkningarna på enbart T4 och att 18 procent lämnar studien pga att de förvärras inte kommenteras, samt att forskarna inte kritiserar sig själva mer för att ha undermedicinerat deltagarna på T4+T3 och därmed inte kan dra slutsatser om T3-preparatets effektivitet. Man kan också konstatera att forskarna är så inriktade på blodvärden av TSH, T3 och T4 och hur dessa reagerar på T4-behandling och att deras lösning på undermedicineringen är att lägga till mer T4 och inte mer T3.
  
  
• Does a combination regimen of thyroxine (T4) and 3,5,3'-triiodothyronine improve depressive symptoms better than T4 alone in patients with hypothyroidism? Results of a double-blind, randomized, controlled trial.
  Sawka AM, Gerstein HC, Marriott MJ, MacQueen GM, Joffe RT. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Oct;88(10):4551-5.
  
  Forskarna utför studien eftersom de observerat att personer på T4 ofta klagar på depressiva symptom fast de har normala TSH-värden. Deltagarnas dos T4 som de tog innan studien reduceras med 50 procent (!), och ersätts med 12.5mcg T3/dag (uppdelat på 2 ggr/dag). Dosen T4 innan studien började var i medeltal 120 mcg. T4- och T3-doserna justerades sedan så att TSH hölls inom referensintervall (runt 1.7-2.0 i båda grupperna under hela studien). Vid sista besöket tog personerna i T4-gruppen i medeltal 118 mcg T4 och personerna i T4+T3-gruppen tog 67 mcg T4 och 19 mcg T3. Fritt T4 i T4+T3-gruppen gick ned till 10.5 i slutet av studien, mot 15.7 i början. Välmående och humör var inte bättre eller sämre i T4+T3-gruppen än i T4-gruppen. Ytterligare en gång framför man åsikten att T4+T3 i TSH-suppressiva doser hos Bunevicius et al’s cancerpatienter var orsak till framgången med T4+T3-behandling i den studien.
  
  Kommentar: Grav undermedicinering i båda grupper gör att depressiva symptom inte försvinner i någon av grupperna. När man läser att T4-dosen som deltagarna tog innan reduceras med 50 procent och ersätts med 12.5 mcg T3 så blir man förskräckt. Varför rekommenderas inte TSH-suppressiv behandling för hypotyreospatienter när det ger de bästa resultaten?
  
  
• Combined levothyroxine plus liothyronine compared with levothyroxine alone in primary hypothyroidism: a randomized controlled trial.
  Clyde PW, Harari AE, Getka EJ, Shakir KM. JAMA. 2003 Dec 10;290(22):2952-8.
  
  50 mcg T4 ersätts med 7,5 mcg T3 (taget 2 ggr /dag) hos 46 patienter. Studien pågick 4 månader. Levotyroxindosen justerades för att hålla TSH mellan 0,5 och 3,5. I båda grupperna fanns personer som hade TSH>5 under behandling. Inga fördelar eller nackdelar hittades med T4+T3 över enbart T4. Ytterligare en gång framför man åsikten att T4+T3 i TSH-suppressiva doser hos Bunevicius et al’s cancerpatienter var orsak till framgången med T4+T3-behandling i den studien och citerar 2 studier som ska visa att TSH-suppressiv behandling leder till förbättrat humör och välbefinnande.
  
  Kommentar: Återigen etableras att underbehandling inte leder någon vart. 7,5 mcg T3 är en liten dos. Förvirrade diskussioner om peak T3 och att nivåerna T3 i blod ska hållas stabila, fast det inte är evidensbaserat eller förekommer naturligt. Många forskare hänför Bunevicius resultat till TSH-suppressiv behandling men använder sig ändå inte av den fast det är visat att TSH-suppressiv T4+T3 är det bästa symptommässigt och har minst biverkningar.
  
  
• Replacement therapy with levothyroxine plus triiodothyronine (bioavailable molar ratio 14 : 1) is not superior to thyroxine alone to improve well-being and cognitive performance in hypothyroidism.
  Siegmund W, Spieker K, Weike AI, Giessmann T, Modess C, Dabers T, Kirsch G, Sänger E, Engel G, Hamm AO, Nauck M, Meng W. Clin Endocrinol (Oxf). 2004 Jun;60(6):750-7.
  
  23 personer fick T4 i 4 veckor (100-175 mcg) – 21 av dem efter radiojodbehandling/operation och 2 för autoimmun hypotyreos. 5 procent av T4-dosen ersattes med T3 för att få proportion 14:1 för T4:T3. (Detta bör motsvara mellan 166 mcg T4+12 mcg T3 eller 95 mcg T4 och 7 mcg T3). 8 personer hade TSH<0,02 vid T4+T3-behandling och två patienter vid T4-behandling. Dåligt välmående var associerat med TSH<0,02. Slutsatsen som dras är att T4+T3-behandling inte är bättre än enbart T4. Kommentar: Proportionen 14:1 är för hög – runt 10 mcg T3 är en liten dos och ignorerar som vanligt symptom helt vid medicinering då man på ett icke-evidensbaserat sätt anser TSH-värdet korrelerat med symptom.
  
  Kommentar: Det är oklart varför man fått för sig att 14:1 är en ”fysiologisk proportion” och därför insinuerar att det är optimalt vid behandling av sköldkörtelsjukdomar med syntetiska hormon.
  
  
• T4 plus T3 for hypothyroidism: a doubleblind comparison with usual T4.
  Proceedings of the 74th Annual Meeting of the American Thyroid Association, Los Angeles, Levitt JA & Silverberg J
  
  Denna studie finns inte indexerad på Pubmed och verkar inte publicerad (?). Ett abstract kan hittas som en del av konferensprogrammet på ATAs hemsida. T4:T3-dos var i proportionen 15:1. Man utvärderade hur allvarliga hypotyreossymptom var och klinisk förbättring. Ingen skillnad sågs mellan T4-gruppen och T4+T3-gruppen. T4+T3-gruppen hade lägre fritt T4 än T4-gruppen och signifikant högre T3, men inga skillnader i TSH mellan grupperna. Personer med de största reduktionerna i T4 ekvivalenta (?) doser såg de största förbättringarna.
  
  Kommentar: Studien görs på personer som har signifikanta hypotyreossymptom på T4-behandling, alltså visar det att T4-behandling inte fungerar på dessa personer. Det är oklart varför forskarna anser att 15:1 skulle vara en ”fysiologisk proportion” och att det skulle vara optimalt vid behandling av sköldkörtelsjukdomar med syntetiska hormon. Det är oklart hur man räknar ut ”T4-ekvivalenta” doser.
  
  

• Do we need still more trials on T4 and T3 combination therapy in hypothyroidism?
  Wiersinga WM. Eur J Endocrinol. 2009 Dec;161(6):955-9. Epub 2009 Oct 6.
  
  10 procent av patienterna är inte nöjda med T4-terapi. Det är inte troligt att kvarstående över- eller undermedicinering förklarar detta. Meta-analys visar ingen fördel med T4+T3-behandling över T4-behandling – underliggande studier kan kritiseras för att de inte lyckas imitera normala FT4- och FT3-nivåer i serum. Förslag att man ska koncentrera sig på polymorfismer för att förklara att en minoritet inte är nöjd med T4-terapi.
  
  ”Meta-studien” är gjord på följande 11 studier:
  
  Bunevicius et al 1999 (se ovan)
  Bunevicius et al 2002 (se ovan)
  Walsh et al 2003 (se ovan)
  Sawka et al 2003 (se ovan)
  Clyde et al 2003 (se ovan)
  Siegmund et al 2004(se ovan)
  Saravanan et al 2005 (se ovan)
  Rodriguez et al 2005 (se ovan)
  Escobar-Morreale et al 2005 (se ovan)
  Appelhof et al 2005 (se ovan)
  Levitt et al 2002 (se ovan)
  
  
  Kommentar: Att 10 procent av patienterna inte är nöjda med T4-terapi är inte underbyggt och att patienter är nöjda är dessutom ingen garanti för att de är symptomfria då kunskap om hypotyreossymptom glömts bort av läkarna: man kan inte förvänta sig att patienter i allmänhet ska känna igen dem. Däremot inte klarlagt att under- eller övermedicinering kan förklara kvarstående symptom, biverkningar och missnöjdheten. Det är redan visat att T4+T3 är överlägset enbart T4 i flera studier. Det är inte brist på studier som gör att vården inte är evidensbaserad. Underliggande studier kan kritiseras, men inte främst pga att man inte lyckats imitera FT4- och FT3-nivåer i serum hos en frisk person. Fixeringen vid serumnivåer i studier gör snarare att vävnadsnivåerna av hormon (=det som ger symptom) helt förbises: det är dem som ska imiteras. En majoritet av patienter föredrar kombinationsbehandling t o m i de extremt små doser som ges i studierna ovan. Att man tar upp polymorfismer är ett försök att marginalisera majoriteten av hypotyreospatienter där behandling med enbart T4 inte visat sig vara optimal behandling och ett försök att avleda uppmärksamheten från kvaliteten på medicinen T4 och endokrinologers rekommendationer av denna – till att säga att det är patienten det är fel på. Även om ett (antagligen stort) antal olika genetiska predispositioner kan spela in till viss grad och i vissa fall.
  
  
• Thyroxine-triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials.
  Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, Weizman A, Leibovici L. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jul;91(7):2592-9. Epub 2006 May 2.
  
  11 studier är inkluderade i meta-studien: exakt samma studier som i ovan meta-studie/Wiersinga. Inga fördelar hittas med T4+T3-behandling över T4-behandling och därför ska man använda T4-behandling.
  
  Kommentar: Slutsatsen borde ha varit att eftersom T4 aldrig visat sig bättre så kan man även överväga det beprövade standardiserade svinsköldkörtelextraktet eller T4+T3-behandling. Inga kommentarer görs angående den slående underbehandling som används i studierna.